Che cos’è la PAH.
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una condizione patologica rara, progressiva e con una prognosi infausta.1
Che cos’è la PAH?
L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una condizione patologica rara e grave, caratterizzata da un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari che porta a insufficienza del ventricolo destro e morte prematura.2
La PAH è una forma di ipertensione polmonare (PH)3
L’ipertensione polmonare (PH) è un disturbo fisiopatologico che può coinvolgere molteplici condizioni cliniche e può essere associato a diverse malattie cardiovascolari e respiratorie.4 La PH è definita dalla presenza di una pressione arteriosa polmonare media (mPAP) >20 mmHg a riposo.4
I pazienti con PAH sono caratterizzati dal punto di vista emodinamico da PH pre-capillare in assenza di altre cause che possono determinare l’aumento della pressione a livello pre-capillare, come la PH dovuta a patologie polmonari e l’ipertensione polmonare cronica tromboembolica (CTEPH).4
Definizioni emodinamiche di ipertensione polmonare (PH)4
Classificazione clinica, prevalenza e strategie terapeutiche della PH4
aTrattamento dell’insufficienza cardiaca secondo le linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica.
Trattamento della cardiopatia valvolare sinistra secondo le linee guida ESC/EACTS 2021 per la gestione della cardiopatia valvolare.
Classificazione clinica della PH
aPazienti con PAH ereditaria o PAH associata a farmaci e sostanze tossiche potrebbero essere responder acuti. bFrazione di eiezione del ventricolo sinistro per HF con frazione di eiezione ridotta: ≤40%; per HF con frazione di eiezione lievemente ridotta: 41-49%. cAltre cause di ostruzione dell’arteria polmonare sono: sarcomi (di grado elevato o intermedio o angiosarcomi), altri tumori maligni (ad es. carcinoma renale, carcinoma uterino, tumori a cellule germinali del testicolo), tumori non maligni (ad es. leiomioma uterino), arterite in assenza di malattia del tessuto connettivo, stenosi arteriose polmonari congenite e idatidosi. dCompresa l’anemia emolitica cronica ereditaria e acquisita e disordini mieloproliferativi cronici. eCompresi sarcoidosi, istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans e neurofibromatosi di tipo 1. fComprese le malattie da accumulo di glicogeno e la malattia di Gaucher.
Classificazione clinica della PAH
PAH idiopatica (IPAH)
La IPAH è la forma più comune di PAH e rappresenta il 50-60% dei casi negli Stati Uniti e in Europa.5
È una forma sporadica che si manifesta in assenza di familiarità, ereditarietà o fattori di rischio per la PAH.6
PAH ereditaria (HPAH)
L’HPAH rappresenta circa il 6% dei casi di PAH.7
L’HPAH comprende la PAH familiare (che si manifesta in ≥2 membri della famiglia) e la PAH simplex (che si manifesta in un singolo membro della famiglia), caratterizzate dalla presenza di una variante patogena in uno dei geni noti per essere associati alla malattia.8
PAH associata a farmaci e sostanze tossiche
La PAH può essere associata all’esposizione a determinati farmaci o sostanze tossiche.9
PAH associata ad altre condizioni cliniche
Questa forma di forma di PAH si verifica in presenza di diverse condizioni, come le malattie del tessuto connettivo (CTD), le cardiopatie congenite (CHD), l’ipertensione portale, l’infezione da HIV e la schistosomiasi.10
Forme di PAH associata ad altre condizioni cliniche
La PAH associata ad altre condizioni cliniche si verifica in presenza di diverse condizioni, come le malattie del tessuto connettivo (CTD), le cardiopatie congenite (CHD), l’ipertensione portale, l’infezione da HIV e la schistosomiasi.10
PAH associata a malattie del tessuto connettivo (CTD-PAH)
La PAH associata a malattie del tessuto connettivo (CTD-PAH) è il secondo tipo più comune di PAH dopo la PAH idiopatica/ereditaria (I/HPAH).12
La sclerosi sistemica (SSc) è la malattia del tessuto connettivo più di frequente aggravata dalla PAH (8-12% dei pazienti affetti da SSc).13
La SSc-PAH rappresenta quasi il 75% dei casi di CTD-PAH; i restanti, in ordine di frequenza decrescente, sono dovuti al lupus eritematoso sistemico (LES, 8-19%), alla malattia mista del tessuto connettivo (MCTD, 8-9%), all’artrite reumatoide (RA, 3-5%), alla dermatomiosite/polimiosite (DM/PM, 4%), alla connettivite indifferenziata (2%) e alla sindrome di Sjögren (1%).14
PAH associata a cardiopatie congenite (CHD-PAH)
PAH associata a infezione da HIV (HIV-PAH)
L’uso della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e i progressi nella gestione delle infezioni opportunistiche hanno contribuito ad aumentare l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da HIV.4
Inoltre, l’incidenza della HIV-PAH è diminuita contestualmente alla crescente disponibilità della HAART.4
L’insieme di questi fattori, che hanno avuto un impatto sulla sopravvivenza e sull’incidenza, ha stabilizzato la prevalenza della PAH nei pazienti con HIV negli ultimi decenni.4
Da uno studio di popolazione francese, la prevalenza della PAH nei soggetti con infezione da HIV è risultata pari allo 0,46%, valore molto simile a quello della prevalenza prima dello sviluppo della HAART.4
PAH associata a ipertensione portale (PoPH)
L’ipertensione arteriosa polmonare associata a ipertensione portale, comunemente definita PoPH, si sviluppa nel 2-6% dei pazienti con ipertensione portale, con o senza malattia epatica.4
Nei registri sulla PAH, la PoPH rappresenta il 5-15% dei pazienti.4
Si stima che l’1-2% dei pazienti con malattia epatica e ipertensione portale sviluppi la PoPH.4
PAH associata a schistosomiasi (Sch-PAH)
La schistosomiasi è una delle malattie infettive croniche più diffuse al mondo, che colpisce circa 200 milioni di persone.4
La PAH associata alla schistosomiasi è presente nel 5% dei pazienti con la forma epatosplenica della malattia.4
Si tratta quindi di una delle principali cause di PAH, soprattutto in alcune regioni del Sud America, Africa e Asia.4
Quali sono i fattori di rischio?
La PAH è una malattia rara e potenzialmente letale.4 I dati più recenti dal registro sulla PAH nei Paesi industrializzati indicano un’incidenza e una prevalenza della PAH rispettivamente di ~6 e 48-55 casi/milione di adulti.4
Epidemiologia della PAH
In passato si pensava che la PAH colpisse prevalentemente i soggetti più giovani, per lo più di sesso femminile; questo è tuttora valido per la PAH ereditaria (HPAH), che colpisce il doppio delle femmine rispetto ai maschi.4
Tuttavia, dati recenti dagli Stati Uniti e dall’Europa suggeriscono che la PAH è attualmente diagnosticata più di frequente nei pazienti più anziani (di età ≥ 65 anni, che spesso presentano comorbilità cardiovascolari, con una conseguente distribuzione più omogenea tra i sessi).4
Età mediana alla diagnosi e percentuale pazienti di sesso femminile nelle diverse forme di PAH nel Regno Unito (2009-2021)15
Qual è la prognosi?
La PAH è una malattia rara che comporta una prognosi infausta.16 La prognosi varia tra i sottogruppi di PAH in base all’eziologia.17
Curve di sopravvivenza dalla diagnosi nei diversi sottogruppi di PAH15
CTD-PAH
La SSc-PAH, che può aggravare sia il sottotipo cutaneo limitato sia il sottotipo cutaneo diffuso di SSc, ha una prognosi particolarmente sfavorevole.18 L’insorgenza di PAH predispone a mortalità precoce i pazienti affetti da SSc e la mortalità associata alla SSc-PAH è più elevata di quella osservata in altri gruppi di PH e anche in altri sottotipi di PAH.18
CHD-PAH
La CHD-PAH rappresenta una popolazione di pazienti eterogenea, con una moltitudine di difetti cardiaci, interventi precedenti e comorbilità associate.19 I pazienti con sindrome di Eisenmenger presentano la forma più avanzata di PAH e la più grave intolleranza agli sforzi fisici, tuttavia hanno anche il miglior tasso di sopravvivenza.20 Inoltre, nei pazienti affetti da PAH dopo correzione chirurgica del difetto cardiaco si osservano outcome peggiori rispetto a qualsiasi altro tipo di CHD-PAH.21
HIV-PAH
La sopravvivenza dei pazienti con HIV-PAH è nettamente peggiore rispetto a quella dei pazienti con infezione da HIV o IPAH.22 C’è una buona correlazione tra la diminuzione dell’incidenza della HIV-PAH dal 1996 al 2001 e l’introduzione della HAART e questo supporta, anche se indirettamente, l’efficacia della HAART nel trattamento o nella prevenzione della PAH.23
PoPH
I pazienti con PoPH hanno un tasso di sopravvivenza peggiore rispetto a quelli con IPAH.24 La prognosi della PoPH è principalmente legata alla presenza e alla gravità della cirrosi e alla funzione cardiaca.25
Come si sviluppa?
Nonostante le cause specifiche dello sviluppo della PAH non siano note, i progressi nella ricerca hanno permesso di comprendere meglio i processi fisiopatologi alla base e, soprattutto, hanno portato allo sviluppo e all’uso in pratica clinica di diverse terapie farmacologiche efficaci.26
La PAH è una condizione patologica complessa e multifattoriale che coinvolge una pletora di vie di segnalazione e diversi tipi di cellule, come cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, fibroblasti e cellule infiammatorie.26
Fisiopatologia della PAH
Nei pazienti con PAH le arterie polmonari si restringono a causa di anomalie nei processi di rimodellamento che interessano tutti gli strati della parete vascolare.26
La vasocostrizione dell’arteria polmonare e il rimodellamento vascolare contribuiscono in modo significativo all’aumento cronico delle resistenze vascolari polmonari (PVR) e della pressione arteriosa polmonare (PAP).27
L’ipertensione spesso porta a un sovraccarico di lavoro per il ventricolo destro.27
Con il tempo questo porta allo sviluppo di un’insufficienza cardiaca destra, che è spesso la causa di morte nei pazienti con ipertensione polmonare.27
Rappresentazione schematica di patogenesi, processo patologico, fisiopatologia e sintomi della PAH
(A) Parte distale di una piccola arteria polmonare in condizioni normali: la parete sottile è costituita da una singola lamina elastica e da un sottile strato di cellule muscolari lisce; è visibile anche un ampio lume con globuli rossi. (B) Parte distale di un’arteria polmonare in caso di ipertensione arteriosa polmonare: sono visibili un aumento dello spessore della tonaca media dovuto all’ipertrofia e all’iperplasia delle cellule muscolari lisce e una moderata riduzione del lume. Questo quadro può rappresentare una fase iniziale della malattia e/o le alterazioni caratteristiche dei pazienti che rispondono ai test di vasoreattività. (C) Parte distale di arteria polmonare in caso di ipertensione arteriosa polmonare: è presente un aumento dello spessore della tonaca media e della tonaca intima dovuto alla proliferazione/migrazione di miofibroblasti e alla fibrosi. Si nota anche una grave riduzione del lume. Questo quadro può rappresentare una fase avanzata della malattia e/o le alterazioni caratteristiche dei pazienti che non rispondono ai test di vasoreattività. (D) Ecocardiografia nell’ipertensione arteriosa polmonare: si nota una grave dilatazione dell’atrio e del ventricolo destro e riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro.
Processi di rimodellamento
TONACA INTIMA: vasocostrizione mediata dall’endotelio, proliferazione cellulare e fibrosi.26
TONACA MEDIA: ipertrofia, iperplasia delle cellule muscolari lisce e vasocostrizione.26
TONACA AVVENTIZIA: aumento dell’infiammazione e rigidità vascolare indotta da fibrosi.26
Caratteristiche patologiche della PAH
Nonostante la natura eterogenea delle diverse condizioni patologiche che portano allo sviluppo della PAH, la conseguente lesione vascolare appare simile, con 3 caratteristiche patologiche:28
TROMBOSI «IN SITU»
IPERTROFIA DELLA MUSCOLATURA LISCIA
PROLIFERAZIONE DELLA TONACA INTIMA E AVVENTIZIA
La lesione plessiforme è frequente nella PAH e sembra rappresentare una risposta disfunzionale al danno vascolare.28
Disfunzione ventricolare nella PAH
Sebbene il danno iniziale nella PAH coinvolga i vasi polmonari, la sopravvivenza dei pazienti è strettamente associata alla funzionalità del ventricolo destro.29
Il ventricolo destro, in risposta al sovraccarico pressorio, attua dei meccanismi di compenso quali ispessimento della parete muscolare e aumento della contrattilità.29
Tuttavia, nella gran parte dei pazienti questi meccanismi di compenso risultano inadeguati, con conseguente sviluppo di un’insufficienza ventricolare destra.29
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Un approfondimento sulle strategie di screening utilizzate per identificare la PAH nei pazienti a rischio e sulla gestione dell’invio a un Centro specialistico nei casi di sospetta PAH.
Un focus sugli strumenti diagnostici e sul ruolo delle diverse indagini strumentali nella definizione della diagnosi di PAH.
BPA, angioplastica polmonare con palloncino; BNP, peptide natriuretico di tipo B; CCB, calcio-antagonista; CHA, anemia emolitica cronica; CHD, cardiopatia congenita; CMR, risonanza magnetica cardiaca; CO, gittata cardiaca; CTD, malattia del tessuto connettivo; CTEPH, ipertensione polmonare tromboembolica cronica; CpcPH, ipertensione polmonare pre- e post-capillare combinate; DM, dermatomiosite; Ea, elastanza arteriosa; EACTS, Associazione Europea di Chirurgia Cardio-Toracica; Ees, elastanza ventricolare; ESC, Società Europea di Cardiologia; HAART, terapia antiretrovirale altamente attiva; HF, scompenso cardiaco; HIV, virus dell’immunodeficienza umana; HPAH, ipertensione polmonare arteriosa ereditaria; IPAH, ipertensione arteriosa polmonare idiopatica; IpcPH, ipertensione polmonare post-capillare isolata; LES, lupus eritematoso sistemico; LHD, cardiopatia sinistra; MCTD, malattia mista del tessuto connettivo; mPAP, pressione arteriosa polmonare media; PAH, ipertensione polmonare arteriosa; PAP, pressione arteriosa polmonare; PAWP, pressione di incuneamento polmonare; PCH, emangiomatosi capillare polmonare; PEA, endoarteriectomia polmonare; PH, ipertensione polmonare; PM, polimiosite; PoPH, ipertensione polmonare associata a ipertensione portale; PVOD, malattia veno-occlusiva polmonare; PVR, resistenze vascolari polmonari; RV, ventricolo destro; Sch-PAH, ipertensione polmonare arteriosa associata a schistosomiasi; SSc, sclerosi sistemica; WHO, Organizzazione Mondiale della Sanità; WU, unità di Wood.
Bibliografia
- Coghlan JG, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2018 Feb;18(1):37-47.
- Galiè N, et al. Eur Heart J. 2010 Sep;31(17):2080-2086.
- Ruopp NF, Cockrill BA. JAMA. 2022 Apr 12;327(14):1379-1391.
- Humbert M, et al. Eur Heart J. 2022 Oct 11;43(38):3618-3731.
- Shah AJ, et al. Int J Mol Sci. 2022 Sep 2;23(17):10001.
- Krowl L, Anjum F, Kaul P. Pulmonary Idiopathic Hypertension. [Updated 2023 Apr 27]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: ww.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519041/
- Egom EE, et al. Appl Clin Genet. 2021 Mar 11;14:113-124.
- Austin ED, Phillips JA III, Loyd JE. Heritable Pulmonary Arterial Hypertension Overview. 2002 Jul 18 [Updated 2020 Dec 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1485/
- Montani D, et al. Eur Respir Rev. 2013 Sep 1;22(129):244-250.
- Bazan IS, et al. Ther Clin Risk Manag. 2015 Aug 17;11:1221-1233.
- Lau EMT, et al. Nat Rev Cardiol. 2017 Oct;14(10):603-614.
- Nakayama K,et al. J Clin Rheumatol. 2021 Dec 1;27(8):e371-e377.
- Zanatta E, et al. Exp Biol Med (Maywood). 2019 Feb;244(2):120-131.
- Thakkar V, Lau EM. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016 Feb;30(1):22-38.
- National Pulmonary Hypertension Audit, 12th Annual Report.
- Huston JH, et al. Pulm Circ. 2019 Apr-Jun;9(2):2045894019845615.
- Oldroyd SH, et al. Pulmonary Hypertension. [Updated 2023 Jul 17]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482463/
- Lee MH, Bull TM. F1000Res. 2019 Dec 19;8:F1000 Faculty Rev-2124. doi: 10.12688/f1000research.20313.1. PMID: 32025283; PMCID: PMC6971837.
- van Dissel AC, Mulder BJ, Bouma BJ. J Clin Med. 2017 Mar 30;6(4):40.
- Savale L, et al. Eur Heart J Suppl. 2019 Dec;21(Suppl K):K37-K45.
- Manes A, et al. Eur Heart J. 2014 Mar;35(11):716-24.
- Barnett CF, et al. Clin Chest Med. 2013 Jun;34(2):283-292.
- Zuber JP, et al. Clin Infect Dis. 2004 Apr 15;38(8):1178-1185.
- DuBrock HM, et al. Pulm Circ. 2021 May 17;11(3):20458940211020913.
- Le Pavec J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Sep 15;178(6):637-643.
- Papavassiliou KA, et al. Int J Mol Sci. 2023 Dec 13;24(24):17441.
- Mandegar M, et al. Microvasc Res. 2004 Sep;68(2):75-103.
- Gaine S. JAMA. 2000;284(24):3160-3168.
- Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D22-33.
CP-425643
